Ліцей № 100 „Поділ” розташований у заповідній частині Подолу на вул. Покровській. До великої пожежі 1811 року в Києві, коли страшенно постраждав наш район, саме вулиця Покровська була частиною головної магістралі Подолу. Покровську вулицю названо на честь спорудженої у 1766 р. Покровської церкви.
На вулиці Покровській 4, де зараз знаходиться ліцей, у 1799-1801 роках архітектором О.Елдизіним був побудований Контрактовий будинок, який призначався для укладання різних торгівельних та майнових контрактів після переведення за наказом імператора Павла І контрактового ярмарку із міста Дубно до Києва
Спочатку будинок був двоповерховий: 1-й поверх – цегляний, а 2-й – дерев’яний. Під час пожежі 1811 року другий поверх згорів. Згодом, у 1819 р., будинок був відновлений за проектом архітектора А. І. Меленського, і сюди була переведена реміснича управа магістратських цехів.
У 1859 р. в Києві з дозволу Імператриці Марії з’являється Києво-Фундуклєєвська гімназія для “приходящих девиц”. Але задовольнити всі освітні запити киян вона не могла. Тому київський генерал-губернатор І.І.Васильчиков вирішує відкрити ще одну жіночу гімназію, на Подолі. Так будинок на вулиці Покровській стає осередком жіночої освіти. Тут розташовуються Києво-Подільська жіноча гімназія, заснована спочатку як філія Києво-Фундуклєєвської гімназії, а потім, з 1874 р. існує як самостійна семикласна Києво-Подільська жіноча гімназія. В 1878 був добудований другий поверх, а згодом, у 1900-1901 роках було добудовано ще третій поверх і зроблено низку прибудов з боку подвір’я.
Уроки в гімназії розпочиналися о 9-й годині ранку і закінчувалися о 14-30. У перші роки існування гімназії кількість уроків на день становила 4, а тривали вони по 75 хвилин; між другим та третім уроками була перерва 30 хвилин.
Кількість бажаючих навчатися в гімназії зростала з року в рік. Класи були переповнені – в них навчалося від 30 до 60 учениць. На 1911 рік кількість учениць гімназії становила 639, з них 22 учениці навчалися у педагогічному класі; викладачів у гімназії було 27, а класних наглядачок – 15.
Після 1917 року гімназію спочатку реформували в трудову школу № 19, а згодом – в середню школу № 100 (описана в творах А. І. Копиленко «Дуже добре» і «Десятикласники»).
В 1994 році розпорядженням Подільської районної державної адміністрації в м.Києві середню школу № 100 було реорганізовано у Ліцей № 100 „Поділ”.